מחקרים

שילוב של מעכבי SHP2 ו-TGFβ עשוי לשפר את תגובתיות הגידול

עיכוב של SHP2 משפיע על השרידות תאית, ההזדקנות, והנדידה בתיווך של TGFβ. טיפולים ממוקדים לעיכוב של SHP2 ו-TGFβ עשויים לשפר את התוצאים

על אף הפעילות האנטי-גידולית המבטיחה של מעכבי SHP2 בגידולים תלויי RAS, התגובות הכוללות שנצפו היו מוגבלות בשל החלון הטיפולי הצר שלהם. בדומה לכל מעכבי מסלול ה-MAPK, סביר להניח כי זוהי תוצאה של מנגנוני שפעול מפצים. עם זאת, עדיין לא ברור מהם מנגנוני העמידות למעכבי SHP2.

במחקר שממצאיו פורסמו בכתב העת 'npj Precision Oncology' החוקרים הדגימו את ההשפעה של SHP2 לשפעול של SMURF2, וכיצד עיכוב של SHP2 משפעל תגובות TGFβ.

כרקע לכך מציינים החוקרים כי ה-E3 ligase SMURF2 מגביל את הפעילות של TGFβ על ידי ubiquitinating והתמקדות בקולטן TGFβ לפירוק פרוטאוזומים. באמצעות functional RNAi screen הממוקד לכל הפוספטאזות המוכרות, החוקרים זיהו כי הטירוזין פוספטאז SHP2 משמש כווסת קריטי לפעילות של TGFβ.

ממצאי החוקרים מדגימים כי SHP2 מוביל לדה-פוספורילציה (dephosphorylates) של שני key residues על SMURF2, וכתוצאה מכך לשפעול האנזים. לעומת זאת, דלדול SHP2 שומר את SMURF2 במצב לא פעיל, וכתוצאה מכך מוביל לשמירה על הפעילות של TGFβ. בנוסף, החוקרים הדגימו כי לדלדול SHP2 ישנן השלכות מובהקות על שרידות תאית, הזדקנות (senescence), ונדידה בתיווך TGFβ. עוד מציינים החוקרים כי ניתן להתגבר על ההשפעות הללו באמצעות טיפולים ממוקדים ל- TGFβ.

לסיכום, ממצאי החוקרים מספקים רציונל לשילובם של מעכבי SHP2 ו-TGFβ לצורך שיפור תגובתיות הגידול, המובילה לשיפור תוצאי המטופלים.

מקור:

Lai, X., Lui, S.K.L., Lam, H.Y. et al. SHP2 inhibitors maintain TGFβ signalling through SMURF2 inhibition. npj Precis. Onc. 7, 136 (2023). https://doi.org/10.1038/s41698-023-00486-6

נושאים קשורים:  מחקרים,  מעכבי SHP2,  גידול,  טירוזין פוספט בכלי דם
תגובות