מחקרים

בדיקה גנומית מקיפה מאפשרת אפיון של מגוון של מוטציות היפוך (reversion)

באמצעות שימוש בבדיקת FoundationOne חוקרים זיהו סוגים שונים של מוטציות היפוך במספר רב של גנים ובכלל זה BRCA1 ו-BRCA2

ריצוף גנטי, דנ"א, מוטציות (צילום: אילוסטרציה)

מוטציות אובדן תפקוד (loss of function) בגנים האחראים על תיקון DNA מסוג רקומבינציה הומולוגית (homologous recombination) גורמות לאנשים להיות פגיעים יותר להתפתחות סרטן כתוצאה מאי יציבות גנומית משנית לאי היכולת לתקן DNA. שינויים גנומיים אלו יכולים לזהות מטופלים המועמדים לטיפול עם מעכבי PARPי(poly ADP-ribose polymerase) ותרופות מבוססות פלטינום. עם זאת, לרוב מתפתחת עמידות לטיפול, לרוב כתוצאה מהיווצרות מוטציות היפוך אשר מחזירות את היכולת לתקן DNA לגני ה-HR שעברו מוטציה ראשונית.

במחקר שממצאיו הוצגו בכנס ה-American Association for Cancer Research חוקרים נקטו גישה חישובית על מנת לזהות מטופלים עם גידולי שד, שחלות, לבלב או ערמונית אשר עברו איפיון פרופיל גנומי מקיף באמצעות בדיקת FoundationOne וזוהו אצלם מוטציות היפוך בגנים BRCA1,יBRCA2, PALB2,יRAD51C ו-RAD51D.

החוקרים זיהו שש קטגוריות של מוטציות היפוך: 1. מוטציות missense אשר התרחשו באותה עמדה של חומצת אמינו שבה התרחשה המוטציה המקורית 2. מוטציות מחיקה מסוג non-frameshift אשר כוללות שינוי בעל פוטנציאל נזק 3. מוטציות frameshift אשר משחזרות מסגרת קריאה פתוחה (open reading frame) של מוטציית frameshift אחרת 4. מוטציות באתר חיתוך אשר מתרחשות באותו אקסון כמו שינויים בעלי פוטנציאל נזק 5. אובדן מספר עותקים אשר מוביל להסרה של שינוי בעל פוטנציאל נזק ו-6. מחיקות אינטרה-גניות אשר מובילות לאובדן של מוטציה בעלת פוטנציאל נזק.

החוקרים זיהו 483 מטופלים עם 1122 מוטציות היפוך בביופסיות רקמה וביופסיות נוזליות. המוטציות הנפוצות ביותר היו מסוג non-frameshift deletion הגורמות למחיקה של מוטציה בעלת פוטנציאל נזק. ככלל, מספר גדול יותר של מוטציות מחיקה נמצאו בביופסיות הנוזליות. הגן שעבר היפוך בשכיחות הגבוהה ביותר היה BRCA2 ולאחריו BRCA1,י PALB2,יRAD51D ו-RAD51C. בדגימות עם מוטציות ב-BRCA1 היו עד 6 מוטציות היפוך וב-BRCA2 נצפו אף 228 זוגות היפוך בדגימה אחת. בגנים האחרים לא נצפו יותר משתי מוטציות היפוך. בנוסף, החוקרים מצאו שינויים בגנים הקשורים במסלולי העברת אותות כדוגמת MYC. לבסוף, החוקרים בחנו נתונים מה"עולם האמיתי" תוך שימוש בדגימות עם מוטציות היפוך ומצאו כי הימצאות של מוטציית היפוך הייתה קשורה עם שרידות כוללת מופחתת בחולים עם גידולי שד, שחלה וערמונית.

ממצאי המחקר שופכים אור על ה"נוף" הגנומי של מוטציות היפוך במטופלים אשר ביצעו פרופיל גנומי מקיף במהלך הטיפול הקליני בסרטן. ממצאים אלה יכולים לסייע בזיהוי חולים עם מוטציות היפוך והתאמת טיפול מותאם אישית.

בחסות חברת רוש

Reference:

Comprehensive genomic profiling of tissue and liquid biopsies reveals the landscape of reversion mutations

נושאים קשורים:  מחקרים,  בדיקות גנומיות,  מוטציות,  ריצוף הדור הבא,  BRCA