עמילואידוזיס מסוג טרנסתירטין לבבי: פנים חדשות למחלה 'ישנה'

מאת דר' אורטל טובלי ופרופ' יעקב ג'ורג', המערך הקרדיולוגי מרכז רפואי קפלן והאוניברסיטה העברית

"עמילואידוזיס" (Amyloidosis) הינו מושג כללי המתייחס לקבוצת מחלות רב מערכתיות הנובעות משקיעה חוץ תאית של חלבון בלתי מסיס מסוג עמילואיד בצורתו הלא טבעית והלא יציבה.

שקיעת העמילואיד עלולה להתרחש באופן מקומי או רב מערכתי וסוג העמילואידוזיס נקבע על פי סוג החלבון ששוקע וההסתמנות הקלינית מופיעה כתלות במספר ומיקום האיברים המעורבים במחלה.

ישנם למעלה משלושים וחמישה חלבונים שונים המהווים קודמנים ליצירת 'סיבי' עמילואיד באורך של כשבעה עד עשרה ננומטר, ומתוכם רק תשעה חלבונים עמילואידוגנים מצטברים בשריר הלב ועלולים לגרום לאי ספיקת לב, הפרעות קצב, מחלות מסתמיות ואף תסמונת כלילית חריפה [1,2]. טבלה 1 [3] מתייחסת לחלבונים העיקריים האחראיים על פתולוגיה לבבית אפשרית בחולים:

מותאם מ: Garcia-Pavia P et al, EHJ, Volume 42, Issue 16, 21 April 2021, Pages 1554–1568

ATTR wt - Transthyretin Amyloidosis wild type

ATTRv/ATTRm - Transthyretin Amyloidosis variant/mutant

Aβ2M - Amyloid β2 microglobulin

AA - Serum amyloid A protein

מבדילים בין שלושה סוגים עיקריים של חלבונים הקשורים לעמילואידוזיס של שריר הלב ואלו מהווים את מרבית המקרים - עמילואידוזיס ראשוני (Amyloid light chain (AL) Amyloidosis), הנגרם משקיעה של שרשראות חד-שבטיות קלות של אימונוגלובולינים ולרוב מערבת את הלב, מערכת העצבים, מערכת העיכול והכליות.

הסוגים הנוספים הינם עמילואידוזיס מסוג טרנסתירטין (wild type transthyretin (TTRwt)) או בשמו הקודם Senile amyloidosis, ועמילואידוזיס משפחתית - Familial amyloidosis / ATTRm. טרנסתירטין מיוצר ברובו המכריע בכבד במצב תקין ומשמש כנשא של הורמון התירוקסין (T4) ו-Retinol binding proteinי[3].

עמילואידוזיס שניונית או עמילואידוזיס על רקע דלקתי (Secondary AA amyloidosis) לרוב אינו מערב את שריר הלב.

במצבים של עמילואידוזיס משפחתית, הורשה אוטוזומלית דומיננטית של מוטציה נקודתית (Point Mutation), לרוב בגן המקודד ליצירת חלבון טרנסתירטין בכבד (TTR) מובילה לפגיעה ביצור חלבון זה ולביטוי קליני שעלול להתבטא כקרדיומיופתיה ונוירופתיה פריפרית. ישנן יותר ממאה מוטציות שונות בגן כאשר הנפוצות הינן Val30Met וה-Val122Ileי[4], האחרונה קשורה בעיקר לקרדיומיופתיה לבבית. בישראל, מוכרת מוטציה אחת הנפוצה בקרב מספר משפחות בעיקר אצל יוצאי תימן (Ser77Thy) [5].

לעומת זאת, בעמילואידוזיס של הגיל המבוגר, מסיבה שאינה ברורה דיה, חלבון TTR אשר מיוצר כטטרמר (tetramer) מתפרק לארבע יחידות מונומריות ואוליגומריות אשר בשל היותן לא יציבות נוטות לעבור אגרגציה עצמונית ולייצר עמילואיד אשר שוקע בעיקר בשריר הלב ובמערכת העצבים.

בעבר, אבחנה של עמילואידוזיס התבצעה באמצעות לקיחת ביופסית רקמה אנדומיוקרדיאלית, ביופסיה ממח עצם, מרקמת שומן או מרקמות נוספות המעורבות במחלה. באמצעות שימוש בצביעת "קונגו רד" ניתן לזהות משקעים היאלינים בחלל החוץ תאי ומתקבלת זריחה אופיינית במנורת סדק הקרויה גם Apple green birefringence. עם זיהוי העמילואיד בלב, מקובל במרכזים מקצועיים בתחום, להעריך את סוג העמילואיד תוך שימוש בשיטות אימונוהיסטוכימיות או בעדיפות, בשיטה מדוייקת הקרויה Mass Spectroscopy.

ואולם, בשנים האחרונה חלה מהפכה בתחום האבחון של עמילואידוזיס מסוג טרנסתירטין, עקב סדרת עבודות שהראתה כי שימוש במיפוי עם סמני עצם, מייתר את הצורך בביופסיה פולשנית. לפיכך, כיום הפרקטיקה המקובלת בחולה עם קליניקה החשודה לעמילואידוזיס לבבית היא ביצוע בדיקות דם לזיהוי של שרשראות קלות (Free Light Chain\ Immunofixation) מוגברות בדם ובשתן ( Bence Jones/ Immunofixation). בהיעדר נוכחות שרשראות קלות בדם ובשתן, אבחנה של עמילואידוזיס לבבית יכולה להתבצע בשיטה בלתי פולשנית באמצעות מיפוי PYP/DPD עצמות כלל גופי (99mTc-pyrophosphate [PYP], 99mTc 3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylic acid [DPD]) וביצוע - SPECT Single photon - emission computed tomography. קליטה מוגברת על ידי תאים קרדיומיוציטים (דירוג 2 או 3 בדירוג "פירוג'יני" (Perugini) ויחס H/CL מעל 1.5) דיאגנוסטי לעמילואידוזיס ATTR לבבי [3,6].

במאמר שפרסמנו לאחרונה ב-Journal of Nuclear Cardiology הראנו כי שימוש במכשור ייעודי חדשני הסורק את שריר הלב (Cardiac CZT cameras) ומאפשר ביצוע מיפוי פלנרי מצליח להשיג רגישות וסגוליות דומים למיפוי המשולב בבדיקת SPECT ועל ידי כך לפשט בצורה משמעותית את תהליך האבחון [7].

נוכח התפתחויות של הזמן האחרון ביכולת האבחון ואפשרויות הטיפול השונות יש עליה בצורך בזיהוי מוקדם של מטופלים עם חשד קליני גבוה לקיומה של עמילואידוזיס לבבית מסוג TTR. קרע של שריר הזרוע הדו ראשי וסינדרום התעלה הקרפלית מהווים סימנים מחשידים לטרנסתירטין עמילואידוזיס. "דגלים אדומים" המיוחסים לסימנים וסימפטומים של שריר הלב כוללים תת לחץ דם, שינויים בתרשים הא.ק.ג, וכן רמות גבוהות של אנזים טרופונין ו-N-terminal pro-B – type natriuretic peptideי(NT pro BNP).

כמו כן, שינויים אופייניים בהדמיית אקו לב לרבות עיבוי של שריר הלב, אי ספיקת לב עם מקטע פליטה שמור, קרדיומיופתיה רסטרקטיבית והיצרות במסתם אאורטלי מהווים סימנים מדאיגים הדורשים המשך בירור בשאלה של עמילואידוזיס מסוג ATTR. כך למשל, נצפתה עליה בשכיחות של אשפוזים מסיבות לבביות ושיפור מופחת בתפקוד לבבי בהדמיית אקו לב בקרב חולים עם ATTR עמילואידוזיס שעברו החלפת מסתם אאורטלי בשיטה מלעורית למול מטופלים שעברו החלפת מסתם אאורטלי בגישה מלעורית ללא ATTR עמילואידוזיס [8].

למרות שאי ספיקת לב עם מקטע פליטה שמור מזוהה לרוב עם עמילואידוזיס לבבית, על הרופא המטפל לחשוד בקיומה של עמילואידוזיס ATTR לבבית גם בקרב מטופלים עם אי ספיקת לב ומקטע פליטה ירוד, בעיקר כאשר האתיולוגיה אינה ברורה במלואה ובנוכחות עיבוי של של מחיצת הלב [9].

הגישה הטיפולית כיום בחולים עם עמילואידוזיס לבבית מושתתת הן על טפול קונבציונלי לאי ספיקת לב, בדומה לחולים הסובלים מאי ספיקת לב כתוצאה מאתיולוגיות אחרות וכן שימוש בתרופות שמטרתן להתערב בתהליכים השונים של מנגנון התפתחות המחלה ויצור החלבון בכבד - דיכוי יצירה של חלבון הטרנסתירטין בכבד או ייצוב החלבון.

טפמידיס (Tafamidis), אחת מפריצות הדרך המשמעותיות בעולם הקרדיולוגיה, כיום מהווה התרופה היחידה המאושרת לטיפול בחולים עם עמילואידוזיס ATTR לבבית. תרופה זו מצליחה להאט את התפרקות ובהמשך את הצטברות החלבון TTR בלב והוכחה כמפחיתת תמותה מכל סיבה שהיא וצורך באשפוזים על רקע לבבי, שיפור איכות חיים ותפקוד בקרב חולים עם עמילואידוזיס לבבי לעומת שימוש בפלסבו [10]. טפמידיס מאושרת בסל הבריאות לחולים עם אי ספיקת לב ע"ר עמילואידוזיס טרנסתירטין לבבי בדרגות תפקוד NYHAי(New York Heart Association) class I-III.

היכולת שלנו לאבחן חולים ביתר קלות והאופציות הטיפוליות הקיימות מעלות צורך בשיטות אבחוניות וטיפוליות נוספות. לאחרונה הראנו כי שימוש בנוגדן חד שבטי חדש IgG1 לא רק שהצליח לזהות חלבון טרנסתירטין אגרגטיבי בדמם של חולים עם עמילואידוזיס לבבי ATTR אלא גם נצפתה הפעלה של מערכת החיסון כנגד רבדים של החלבון האגרגטיבי והגנה על שריר הלב במודל מעבדתי בנוכחות נוגדן זה [11].

השימוש בנוגדנים חד שבטיים נמצא כעת במחקר ומהווה אופציה אבחונית וטיפולית אפשרית בהחלט בקרב חולים אלו [12].

לסיכום, עמילואידוזיס על סוגיה השונים לעיתים קשה לאבחון בשל הסימנים והסימפטומים השונים והבלתי סגוליים בקרב חולים אלו. עם זאת, ככל שתוחלת החיים עולה, הצורך והיכולת באבחון וטיפול מוקדם חשוב במיוחד ועל הרופא המטפל לתת את הדעת לגבי אבחנה זו, בעיקר בחולים בגיל המבוגר.

הצורך בקיום מחקרים נוספים בתחום, בעיקר בקרב מטופלים עם הידרדרות בתפקוד הלבבי על אף טיפול הולם, הפרעות קצב בלתי מוסברות וחולים שעתידים לעבור פרוצדורות לתיקון מסתמים הולך ועולה ככל שהמודעות למחלה והיכולת הטיפולית מתקדמת. ואכן, בשנים הקרובות צפויים להסתיים מספר מחקרים קליניים בשלבי בשלות שונים שיכללו תרופות המשתקות את יצור הטרנסטירטין הכבדי ברמת ה-DNA וה-RNA כולל עריכה גנטית שלו וכן מייצבים נוספים של החלבון ונוגדנים חד שבטיים עם פוטנציאל לצמצום גודלם של הרבדים.

ככלל היכולת לבצע הערכה לא פולשנית של עמילואידוזיס לבבי מסוג ATTR, והאופציות הטפוליות הקיימות והחזוית מגדילות את הצורך לעורר מודעות למחלה זו שאינה נדירה כפי שחשבנו בעבר.

למידע נוסף אודות טרנסתירטין עמילואידוזיס לבבי לחצו כאן.

הכתבה בחסות חברת פייזר

ספרות: 

1 Yamamoto H, Yokochi T. Transthyretin cardiac amyloidosis: an update on diagnosis and treatment. ESC Heart Fail. 2019;6(6):1128-1139. doi:10.1002/ehf2.12518

2 Chiti F, Dobson CM. Protein Misfolding, Amyloid Formation, and Human Disease: A Summary of Progress Over the Last Decade. Annu Rev Biochem. 2017;86:27-68. doi:10.1146/annurev-biochem-061516-045115

3 Pablo Garcia-Pavia, Claudio Rapezzi, Yehuda Adler, Michael Arad, Cristina Basso, Antonio Brucato, Ivana Burazor, Alida L P Caforio, Thibaud Damy, Urs Eriksson, Marianna Fontana, Julian D Gillmore, Esther Gonzalez-Lopez, Martha Grogan, Stephane Heymans, Massimo Imazio, Ingrid Kindermann, Arnt V Kristen, Mathew S Maurer, Giampaolo Merlini, Antonis Pantazis, Sabine Pankuweit, Angelos G Rigopoulos, Ales Linhart, Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: a position statement of the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases, European Heart Journal, Volume 42, Issue 16, 21 April 2021, Pages 1554–1568, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab072

4 Quarta CC, Buxbaum JN, Shah AM, et al. The amyloidogenic V122I transthyretin variant in elderly black Americans. N Engl J Med. 2015;372:21–29.

5 Leibou L, Frand J, Sadeh M, et al. Clinical and genetic findings in eight Israeli patients with transthyretin-associated familial amyloid polyneuropathy. Isr Med Assoc J. 2012;14(11):662-665.

6 Gillmore JD, Maurer MS, Falk RH, et al. Nonbiopsy Diagnosis of Cardiac Transthyretin Amyloidosis. Circulation. 2016;133(24):2404-2412. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.021612

7 Tshori S, Livschitz S, Volodarsky I, et al. Transthyretin Cardiac Amyloidosis Scintigraphy Using Planar D-SPECT on Dedicated Cardiac CZT Camera [published online ahead of print, 2021 May 11]. J Nucl Cardiol. 2021;10.1007/s12350-021-02651-5. doi:10.1007/s12350-021-02651-5

8 Shimoni, S., Zikri, M., Haberman, D., Livschitz, S., Tshori, S., Fabricant, Y., Meledin, V., Gandelman, G., Goland, S., and George, J.(2021) Transthyretin cardiac amyloidosis in patients after TAVR: clinical and echocardiographic findings and long term survival. ESC Heart Failure, https://doi.org/10.1002/ehf2.13667

9 Goland S, Volodarsky I, Fabricant Y, et al. Wild-type TTR amyloidosis among patients with unexplained heart failure and systolic LV dysfunction. PLoS One. 2021;16(7):e0254104. Published 2021 Jul 9. doi:10.1371/journal.pone.0254104

10 Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018;379(11):1007-1016. doi:10.1056/NEJMoa1805689

11 George J, Rappaport M, Shimoni S, et al. A novel monoclonal antibody targeting aggregated transthyretin facilitates its removal and functional recovery in an experimental model. Eur Heart J. 2020;41(12):1260-1270. doi:10.1093/eurheartj/ehz695

12 Michalon, A., Hagenbuch, A., Huy, C. et al.A human antibody selective for transthyretin amyloid removes cardiac amyloid through phagocytic immune cells. Nat Commun12, 3142 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-23274-x